딥마인드, 세포 유형별로 DNA 변이 효과 읽는 ‘알파게놈 2’ 공개…변이 발굴 2배

구글 딥마인드가 DNA 염기서열의 변이가 사람의 특정 세포 유형에서 어떤 영향을 미치는지 예측하는 차세대 모델 ‘알파게놈 2(AlphaGenome 2)’를 공개했다. 조직 평균 수준에 머물던 기존 모델을 개별 세포 유형과 세포 상태 단위로 끌어내려, 질병을 일으키는 세포 수준의 요인을 더 정밀하게 찾을 수 있게 했다는 것이 딥마인드의 설명이다. 비상업적 연구용으로는 알파게놈 API를 통해 바로 쓸 수 있고, 상업적 연구용은 비공개 프리뷰로 제공된다.

조직 평균에서 세포 단위로

몸의 모든 세포는 같은 DNA를 갖고 있지만, 심장 근육 세포와 감염과 싸우는 면역 세포처럼 세포 유형과 상태에 따라 켜지고 꺼지는 유전자가 다르다. 휴먼 셀 아틀라스 같은 국제 프로젝트가 수백만 개 세포의 유전자 발현을 지도로 만들고 있지만, 미세한 DNA 변이가 세포 안의 발현을 어떻게 바꾸는지 예측하는 일은 아직 풀리지 않은 과제다. 딥마인드는 이것이 인간의 형질과 질병을 가르는 핵심 요인이라고 설명했다.

딥마인드는 지난해 알파게놈을 내놓았고, 인간 게놈에서 가능한 90억 개의 한 글자 변이 예측을 담은 알파게놈 아틀라스로 활용 범위를 넓혔다. 이번 알파게놈 2는 구조를 새로 설계했다. 딥마인드에 따르면 이전의 최고 성능 모델보다 세포 안에서 유전자 발현을 바꾸는 변이를 거의 두 배 많이 찾아낸다. 학습에는 68개 조직에 걸친 1억 개가 넘는 개별 세포 프로파일이 쓰였다.

핵심은 ‘조건부 모델’로 바꾼 것이다. 첫 모델은 100만 글자 길이의 DNA 서열을 넣으면 여러 조직의 수천 개 실험 결과를 한꺼번에 병렬로 예측했다. 효율적이었지만 모델의 용량이 넓게 흩어져 비슷한 세포 유형 사이의 미묘한 차이를 잡기 어려웠다. 알파게놈 2는 조직, 세포 유형 또는 상태로 정의한 하나의 조건을 DNA 서열과 함께 모델 구조의 모든 단계에 입력한다. 같은 DNA가 세포 유형에 따라 어떻게 다르게 읽히는지를 배우게 하려는 설계다.

이 구조는 한 가지 측정값만 넣어도 측정하지 않은 속성을 예측하는 ‘교차 모달리티 보완’도 가능하게 한다. 연구자가 단일 세포 유전자 활성만 입력하면 염색질 접근성 같은 속성을 예측해, 다음에 어떤 실험을 할지 우선순위를 정하는 데 도움을 준다. 인간과 쥐의 벌크 및 단일 세포 데이터, 1억 700만 개가 넘는 개별 세포 프로파일로 학습했다. 유전자 발현, 히스톤 변형, 염색질 접근성 등 기존 예측 항목에 더해 요청이 많았던 DNA 메틸화까지 예측한다.

면역 세포 28종 데이터에서 인과 변이 두 배

딥마인드가 공개한 성능 수치는 이렇다. 28종의 1차 면역 세포를 단일 세포 수준으로 지도화한 대규모 데이터셋 ‘TenK10K’에서 알파게놈 2는 인과 변이를 30%, 유전자 효과의 방향성을 43% 맞혔다. 단일 세포 데이터로 미세조정한 기존 알파게놈과 다른 특화 도구는 각각 16%와 23%였다. 훈련 데이터 밖 게놈 영역에서도 같은 조직 안의 세포 유형 사이 유전자 발현 차이를 더 잘 설명했다. 혈액 줄기세포가 적혈구와 면역 계통으로 성숙하는 과정처럼 연속적으로 변하는 발현을 따라간다는 설명이다.

염증성 장 질환(IBD) 사례도 소개했다. 최근 연구에서 멀리 떨어진 조절 스위치의 변이가 장 면역 세포인 대식세포에서 ETS2 유전자를 과활성화해 IBD를 일으키는 것으로 밝혀졌다. 알파게놈 2는 장의 여러 면역 세포 유형에 대한 예측으로 이 결과를 계산만으로 재현했다. 원인 변이를 골라냈고, 이 변이가 장 대식세포에서만 ETS2를 선택적으로 높이고 다른 세포와 유전자에는 거의 영향을 주지 않는다는 점도 보여줬다.

새 세포 상태는 재학습 없이

알파게놈 2는 재학습 없이 새로운 단일 세포 실험에도 적용된다. 연구자가 수십 개 세포에서 얻은 단일 세포 RNA 시퀀싱 데이터를 올리면 세포 상태 표현으로 압축해 모델의 조건으로 쓴다. 딥마인드는 이 방식이 해당 데이터로 직접 학습하거나 미세조정한 모델과 비슷하거나 더 나은 성능을 낼 수 있다고 밝혔다. 코로나19 mRNA 백신 연구의 처음 보는 데이터에서 백신으로 활성화한 T세포와 휴지 상태의 T세포를 구분했고, 중증 코로나19와 연관된 변이가 활성화된 상태에서 유전자 활동을 더 크게 흐트러뜨린다는 점도 드러냈다. 활성화되지 않은 세포만 봤다면 놓쳤을 효과다.

딥마인드는 유전체 전장 연관 분석(GWAS)에서 나온 형질·질병 연관 변이의 예측을 수백 개 인간 세포·조직 조건에 대해 미리 계산해 두었다. 연구자가 대규모 계산을 직접 돌리지 않고도 연결할 수 있게 하려는 것이다. 뇌의 별아교세포 같은 1차 인간 세포 유형까지 인핸서-유전자 연결 지도를 넓혔고, 키부터 제2형 당뇨병까지 여러 복합 형질에서 원인 변이와 작용 세포를 좁히는 데 쓸 수 있다고 했다. 확신이 높을 때는 변이가 유전자 활동을 올리는지 내리는지도 정확하게 예측한다.

연구계 반응과 향후 계획

휴먼 셀 아틀라스 컨소시엄 공동 창립자인 사라 타이히만(Sarah Teichmann) 케임브리지대 교수는 새로운 단일 세포 데이터에 재학습 없이 곧바로 적응해 소수 세포만으로도 변이의 작용을 예측하는 점이 흥미롭다고 말했다. 제노믹스 리미티드(Genomics Limited)의 피터 도넬리(Peter Donnelly) CEO는 인간 유전학이 신약 개발의 가장 강력한 도구 중 하나지만 연관 신호에서 신약 프로그램에 필요한 정보까지 가는 일이 어렵다며, 이를 잇는 데 DNA 서열 예측 모델이 중요하다고 평가했다. 그는 알파게놈 2를 자사 플랫폼 ‘미스트라(Mystra)’에 통합하길 기대한다고 했다.

딥마인드는 웰컴 생어 연구소 등과의 협업으로 더 다양한 인간 세포 유형과 발생 계통, 교란 상태를 프로파일링할 계획이다. 곧 에이전트 개발 플랫폼 구글 안티그래비티에 ‘알파게놈 2 스킬’도 내놓는다. 알파게놈 2와 제미나이 4 같은 에이전트형 과학 도구를 묶어 과학자의 연구를 앞당기겠다는 구상이다. 논문과 API는 공개돼 있다.