와우테일에서 바이오 스타트업을 소개하면서 많이 다뤘던 분야가 항체(antibody) 관련 내용이었다. 항체는 병원균이나 암세포에서 나타나는 항원(antigen)에 결합한 뒤 면역세포를 끌어들여 병균과 암세포를 죽이는 데도 사용되고, 아예 항체에 약물을 부착하여 암세포를 직접 살상하는 항체-약물접합체(Antibody-Drug Conjugate, ADC)에서도 핵심 역할을 한다. 이러한 항체는 Y자의 ‘가지’ 모양을 하고 있는데, 위로 뻗어있는 두 가지는 항원에 결합하는 Fab영역(Fragment antigen-binding)이고, 아래로 뻗어있는 한 가지는 면역세포와 결합하는 Fc영역(Fragment crystallizable)이다.
그런데, 항체의 Fc영역은 결정적인 문제를 한가지 가지고 있다. 면역세포에는 항체의 Fc영역과 상호 작용하는 다수의 FcɣR (Fc감마리셉터)가 있는데, 항체를 기반으로 ADC를 만들 경우 의도치 않게 ADC의 Fc에 면역세포가 결합하게 된다. 그래서 강한 독성을 가진 ADC의 페이로드(약물)가 원래 타깃했던 암세포 대신 면역세포들로 끌려들어가는 문제가 생긴다. 이러한 현상은 면역세포들이 집중적으로 몰려있는 간, 폐, 림프구에서 큰 부작용을 낼 수 있다.
오늘 인터뷰 기업 ‘크로스포인트 테라퓨틱스(Crosspoint Therapeutics)’는 면역세포와 상호작용하지 않으면서 ‘조용히(Stealth) 암세포까지 도달하는 항체(Antibody)’라는 의미를 가진 스텔스바디(Stealth Body) 기술을 이용해서 차세대 항체기반 신약모달리티를 제작하는 바이오텍이다. 범부처신약개발사업단 사업본부장, 리드컴파스 인베스트먼트 대표 등을 역임했던 김태억 CEO가 2022년 10월 창업했다. 김태억 대표는 항체가 가진 뛰어난 타겟 선택성에도 불구하고 Fc부위와 면역세포의 상호작용으로 인한 부작용 유발가능성에 주목, 스텔스바디 엔지니어링 기술의 글로벌 경쟁력을 핵심 차별화 포인트로 삼아서 창업했다.
김태억 대표는 “크로스포인트의 스텔스바디는 Fc 독성 문제를 오랫동안 해결하려 노력해왔던, 이 분야의 세계적 기업인 제넨텍(Genentech)이나 젠맙(Genmab)의 기술보다 더 우월한 성능을 보인다”고 강조했다.
김 대표는 또한 이와 관련해 “현재 마우스 수준에서 확보된 데이터를 바탕으로 사람과 가장 유사한 원숭이 실험 데이터를 통해 스텔스바디가 가진 경쟁력을 입증하려고 한다”고 밝혔다. 원숭이 실험 데이터에서도 같은 결과를 낸다면 글로벌 바이오 기업에 대규모 기술이전이 가능할 것이라는 말도 덧붙였다.
그의 말대로 Fc의 부작용을 없앤 스텔스바디가 그 성능을 입증한다면 글로벌 바이오기업들, 특히 ADC분야를 개척하고 있는 기업들의 러브콜이 이어질 것은 분명해보인다. 실제로 김 대표에 따르면 화이자(Pfeizer)나 다이이찌산쿄(Daiichi Sankyo)에서도 크로스포인트에 관심을 보여 미팅을 진행했고, 6월 초에는 국내 바이오 상장사와 기술이전 계약 결과가 나올 예정이라고 한다. 하지만 이러한 만남 등이 더 큰 성과를 내기 위해서도 원숭이 수준의 실험 데이터 확보가 관건이다. 그래서 데이터 확보를 위한 실험을 하기 위해 크로스포인트는 지금 프리시리즈A 투자를 유치하고 있다.
그러나, 바이오 투자가 지극히 위축된 최근 상황은 크로스포인트에게도 도전적인 상황을 만들고 있다. “약 30억 원 수준의 투자금이 필요한데 현재 라운드를 클로징할 마지막 투자자가 필요한 상황”이라고 김 대표는 밝혔다. 스텔스바디를 통해 ADC 항암치료제의 앞날을 개척하고자 하는 크로스포인트의 현황과 비전이 궁금한 투자자는 동탄으로 찾아가 그들의 Fc사일런싱 기술과 앞으로의 계획을 들어보시기 바란다.
크로스포인트가 해결하려는 문제점이 무엇입니까?
저희가 해결하려는 문제는 항체의 Fc부위와 인체내에 존재하는 약 1.7조 개의 면역세포가 상호작용을 통해 만들어내는 다양한 부작용을 제거하고, 원하는 특정세포의 특정타겟으로만 약물을 전달하는 스마트 전달체를 만들어내는 것입니다.
항체는 지난 30여년간 다양한 치료제, 특히 약물이나 세포 등을 전달하는 전달체로 개발되어 왔으며, 현존하는 모든 약물전달체중 가장 타겟 선택성이 높습니다. 하지만 항체의 Fc 부위가 면역세포의 총 6종의 Fc gamma receptors, c1q receptors와 결합하면, ADCC, ADCP, CDC 작용을 유발하거나, 또는 암세포와 같은 특정 타겟 리셉터뿐만 아니라 면역 Receptors들에 의해 우리가 전달하고자 하는 약물이 타겟 외의 세포, 특히 면역세포로 끌려들어가서 발생하는 부작용 문제가 심각합니다.
저희가 보유한 스텔스바디(Fc Silence 항체플랫폼)는 바로 이러한 문제점들을 해결하기 위한 것으로 특히 자가면역치료제, ADC 개발, 면역세포 활성화를 통한 면역항암제 개발 등의 분야에서 특장점을 제공할 수 있습니다.
어떤 방식으로 이 문제를 해결합니까?
Fc의 작용기를 제거하기 위한 노력은 항체신약이 개발되던 초기부터 시도되어왔지만 특히 면역세포를 타겟하는 자가면역치료제, PD-1/PD-L1 등 면역세포를 타겟으로 한 면역항암제 개발흐름과 함께 본격화되었습니다.
가장 단순한 방법은 항체의 Fc 부위를 물리적으로 잘라서 사용하는 방법이지만 이렇게 할 경우 항체의 반감기가 크게 줄어드는 문제가 생깁니다. 따라서 항체 Fc 부위를 구성하는 유전자 시퀀스를 변형시킨 엔지니어링을 중심으로 기술이 개발되어 왔는데, 항체의 타겟선택성을 결정하는 Fab 결합에는 전혀 영향을 미치지 않으면서 모든 fc gamma, c1q receptors에는 결합하지 않고, 동시에 항체의 물성이나 생산성을 유지하는 최적 변이체 조합을 발굴하는 것은 매우 어렵습니다. 저희는 항체 Fc 엔지니어링 분야에서 20년 이상 연구경력을 가진, 현재 서울대에 재직중이신 정상택 교수님으로부터 관련 기술을 이전받았습니다. 정상택 교수님은 fcgR 상호작용을 가장 민감하게 검증할 수 있는 독자적인 스크리닝 시스템을 통해 스텔스바디의 물성이나 생산성은 향상시키면서도 Fc 작용기는 완벽하게 제거된 최적 변이체 조합을 찾는데 성공했습니다.
경쟁사에 대비한 경쟁력과 기술적인 장점이 무엇입니까?
항체의 매우 긴 반감기는 항체 기반 치료제의 특장점 중 하나이기 때문에 물리적으로 fc 부위를 제거하는 방식은 처음부터 크로스포인트의 고려사항이 아니었습니다. 저희 스텔스바디는 항체의 Fc 부위를 구성하는 유전자 시퀀스를 변경시킨다는 점에서 제넨텍이나 젠맙과 유사한 기술이라고 할 수 있습니다. 하지만 제넨텍(Genentech)과 젠맙(Genmab)이 보유한 기술과 비교했을 때 모든 Fc gamma receptors, c1q receptor에 대해 전혀 결합하지 않으며, 항체의 물성이나 반감기 등에 전혀 영향을 미치지 않는다는 점에서 보다 우수합니다. 이러한 결과는 여러 번에 걸쳐, 자체 혹은 제 3자의 실험을 통해 확인되었습니다. 특히 강조하고 싶은 것은 제넨텍이나 젠맙의 경우 자신들의 Fc 엔지니어링 기술을 자체 파이프라인에 적용할 뿐 외부에 라이선스하지 않는 정책을 유지하고 있기 때문에, 항체 작용기를 완벽하게 제거하고자 하는 약물 개발사들은 저희 크로스포인트 테라퓨틱스와의 협력이 필수적이라는 점입니다.
크로스포인트가 제공하는 제품/서비스는 무엇인가요? 현재 상태는?
스텔스바디를 활용할 경우 다양한 약물개발 전략에서 특장점을 갖지만, 가장 빨리, 그리고 분명하게 장점을 드러낼 수 있는 ‘항체-약물접합체(ADC)’ 분야에 적용을 우선하고 있습니다. 저희 스텔스바디를 적용하여, 보다 적은 용량으로 충분한 암세포 살상효과(MED, Minimum Effective Dose)를 발휘하고, 안전성 지표인 최대내약용량(HNSTD)이 개선된 차세대 ADC 개발에 집중하고 있습니다.
현재 ADC 치료제는 매우 높은 치료효능에도 불구하고 3등급 이상의 심각한 부작용이 전체 환자의 50% 이상에서 나타나는 문제로 인해 항암치료제의 메인시장인 1, 2차 치료제로 진입하지 못하고 있으며, 임상과정에서 수많은 파이프라인들이 실패하고 있습니다.
지금까지는 이러한 심각한 부작용 발생원인을 항체와 약리물질인 페이로드(payload)를 연결하는 링커가 불안정하기 때문이라고 이해하고 링커의 안정성을 높이기 위해 노력했지만 여전히 부작용 문제를 해결하지 못했으며, 링커가 안정해질수록 부작용 발생비율이 높아지는 역설에 직면해 있습니다. 저희는 ADC 약물의 부작용이 항체의 Fc 부위와 면역세포의 리셉터들이 결합됨으로써 면역세포가 집적된 장기, 특히 림프, 간, 폐, 안구 등에서 집중적으로 발생한다고 판단하고 있습니다. 저희 스텔스바디를 활용하게되면 MED는 낮추고 HNSTD는 크게 높일 수 있을 것으로 예상하며, 동물모델에서 다양한 ADC 타겟을 대상으로 이러한 개념을 확인한 바 있습니다.
보다 구체적으로는 면역세포와의 결합을 차단함으로써 ADC 약물이 타겟 암세포로 보다 선택적으로 전달되기 때문에 보다 적은 약물만으로도 충분한 항암효과를 보여주는 동물실험 결과를 확보했습니다. 다음 실험으로는 이러한 데이터를 기반으로 원숭이 대상 HNSTD를 검증하는 실험을 진행하고자 하며, 원숭이 대상 실험에서 원하는 데이터를 확보할 경우 글로벌 빅파마 대상의 대규모 라이센싱이 가능할 것으로 판단하고 있습니다.
타깃 시장 크기와 핵심 타깃 고객은 누구입니까?
현재 최소 20여개 이상의 글로벌 빅파마 모두가 ADC 치료제 개발에 뛰어들었지만 2024, 2025년 각종 국제 암학회에서 발표된 ADC 임상결과를 보면 다이이치산쿄의 엔허투(Enhertu)를 뛰어넘는, 안전성이 확보된 효과적인 ADC 치료제 개발에 어려움을 겪고 있는 것으로 판단되며, 그 핵심은 부작용에 있다고 판단하고 있습니다.
이와 관련, 저희는 첫째, 글로벌 빅파마가 ADC 약물의 라이센싱 여부를 결정할 때 MED와 HNSTD의 차이인 Therapeutic Index를 가장 중요하게 고려한다는 점에 주목하고 있습니다.
둘째, ADC 타겟 중 다양한 적응증에 확장 가능하지만 부작용 이슈로 인해 거듭된 실패를 경험했던 타겟, 따라서 저희 스텔스바디를 적용했을 때 경쟁물질 대비 확실하게 차별화된 데이터를 입증할 수 있는 EGFR 타겟 ADC를 첫번째 파이프라인으로 선정했습니다.
셋째, 면역항암제와 ADC의 장점을 하나의 물질에 구현할 수 있는 ADC 타겟으로 화이저 등이 관심을 보이고 있는 PD-L1 타겟 ADC를 두번째 파이프라인으로 개발하고 있습니다. PD-L1의 경우 항체가 타겟에 결합해서 세포 내부로 들어가는 내재화율이 매우 중요한데, 저희가 발굴한 항체의 경우 화이저가 보유한 항체와 비교해서 동등 혹은 우월한 수준의 내재화율을 보일 것으로 예상, 이를 검증하는 실험을 진행하고 있습니다.
그동안 ADC 분야에서 진행된 글로벌 라이센싱 패턴을 살펴볼 때 원숭이 실험을 통해 Therapeutic Index개선효과가 검증된 데이터를 확보한다면 비임상 단계에서도 저희 ADC 파이프라인을 글로벌 빅파마에게 라이센싱하는 것이 가능할것으로 판단하고 있습니다.
크로스포인트의 비즈니스 모델은 무엇입니까?
저희 비즈니스 모델은 크게 네가지로 구성되어 있습니다.
첫째, 대규모 자본과 장기간의 투자가 필요한 신약개발의 특성상 처음부터 자체개발과 자체출시는 어렵기 때문에 대규모 자본이 필요한 임상 자체개발은 상장 이후에 본격화 할 계획입니다.
둘째, 상장 이전 단계에서는 빅파마 대상의 대규모 글로벌 라이센싱을 목표로 하고 있습니다. 또한 약물 특성을 고려하여 ADC는 임상진입 이전에 빅파마 대상 라이선스 아웃 전략을, 면역항암제의 경우에는 초기 임상결과를 기반으로 라이센싱 아웃하는 전략을 추진할 계획입니다.
셋째, 저희 스텔스바디는 항체를 타겟 선택적으로 전달하는 전달체로 활용할 수 있다는 점에서 면역항암, ADC, 자가면역, 대사질환 치료제 등 다양한 질환, 다양한 모달리티에 적용이 가능하다는 특장점이 있습니다. 이들 분야의 경우 관련 기업들과 공동연구, 라이선스 아웃 등 다양한 형태의 개방형 협력이 가능할 것으로 예상하고 있습니다.
넷째, 향후 10년간 치료제 개발의 트렌드를 고려할 때 저희 스텔스바디에 다양한 형태의 RNA를 결합한 약물개발 전략이 크게 성장할 것으로 예상하고 있습니다. 이에 따라 저희 스텔스바디를 Antibody oligonucleotide conjugation에 활용 가능한 플랫폼으로 업그레이드하는 것을 중장기 목표로 설정하고 있습니다
그 동안 크로스포인트 팀의 성과는 무엇입니까?
첫째, 저희 스텔스바디 플랫폼을 다양한 타겟을 공략하는 항체 치료제에 적용할 수 있다는 점을 검증했습니다. 특히 다양한 타겟의 면역항암제, 다양한 타겟의 ADC 개발에 적용할 수 있음을 입증하는 데이터를 생산하여 저희 스텔스바디의 범용성을 확인했고, 대표적인 몇몇 타겟에 대한 파생특허를 출원했습니다.
둘째, 면역세포 활성화를 통한 면역항암제 개발과 관련해서는 저희 스텔스바디를 적용했을 때 각종 면역세포 매개 부작용 발생을 크게 줄일 수 있다는 인비트로(in vitro) 및 마우스 모델 실험결과를 확보했습니다.
셋째, ADC의 경우에도 인비트로 실험결과를 통해 일반항체 혹은 특허가 만료되어 다수의 ADC 개발사들이 적용하고 있는 LALA 변이체와 대비해, 저희 스텔스바디 적용 ADC가 탁월한 수준의 안전성을 가지면서도 암세포 살상능은 강력하다는 데이터를 확보했고, 최적의 링커와 페이로드를 결합한 후보물질을 선정, 원숭이 대상 안전성 검증 실험을 앞두고 있습니다. 특히 동일 타겟 동일 페이로드를 사용한 경쟁물질 대비 더 적은 투여량으로도 충분히 암 세포 살상효과를 입증하는 데이터를 확보했다는 점이 매우 중요합니다.
ADC의 부작용이 투여된 ADC의 총량에 비례해서 높아진다는 점을 고려할 때 더 작은 용량으로도 충분한 암세포 살상효과가 나타난다면 그 자체로 이미 Therapeutic Index 개선이 되었다는 것을 의미합니다. 특히 스텔스바디를 적용할 경우 암세포 전달능은 높아지고 타겟외 세포로의 전달은 억제되기에 MED가 낮아진다는 점이 중요합니다. 마우스 대상 실험에서 fc 매개 면역세포와의 상호작용이 억제된 것을 확인했기에 원숭이 대상 실험에서도 동일한 효과가 나타날 가능성이 훨씬 높아졌기 때문입니다.
넷째, 사업개발 측면에서는 2025년 이후 글로벌 빅파마와의 접촉을 본격화하고 있으며, 이러한 과정을 통해 화이저, 다이이치산쿄 등 ADC 개발 선두업체들이 저희 스텔스바디와 같은 Fc 작용기를 제거한 차세대 변이체에 대한 관심이 매우 크다는 점을 확인했습니다. 다만 실제 파이프라인에 적용했을 때 최소 원숭이 모델에서의 데이터가 빅딜이 성공하기 위한 필수적인 전제조건입니다. 이런 점에서 플랫폼 단계의 사업개발 전략은 국내 상장 제약사 혹은 바이오텍과의 라이센싱 전략이 현실적이라는 판단에 따라 국내 상장 바이오텍 1개사와 라이센싱을 전제로 하는 플랫폼 검증용 물질이전 계약을 체결, 조만간 결과가 나올 예정입니다.
크로스포인트 팀의 경쟁력은?
저희 팀은 팀장급 이상 3인을 포함 총 7명으로 구성되어 있는데, 이들 모두의 신약개발 산업계 경험은 총 100년이 넘습니다.
특히 연구소장인 장기환 CTO는 항체기반 신약개발 경험이 20년 이상으로 다양한 항체신약을 발굴단계부터 초기 임상단계까지 이끌어간 경험과 전문성을 가지고 있으며, 항체-단백질분해제 결합체 신약 파이프라인을 글로벌 빅파마로 기술이전했던 파이프라인 개발경험도 보유하는 등 초기 바이오텍을 기준으로 본다면, 누구보다 강력하고 풍부한 전문성을 가진 팀웍을 확보하고 있습니다.
우리가 투자를 받아야 하는 이유 3가지!
첫째. 항체를 기반으로 1.7조 개의 면역세포를 회피하면서 가장 정교하게 타겟세포, 타겟 리셉터로 전달할 수 있는 약물전달체 기술을 보유하고 있습니다. 뿐만 아니라 관련분야 최고의 기술로 평가받는 제넨텍이나 젠맙이 보유한 기술 대비 저희 스텔스바디 기술이 더욱 우수하다는 점을 입증하는 데이터를 보유하고 있습니다.
둘째. 차세대 ADC 개발에 저희 스텔스바디 기술을 적용할 경우 가장 큰 미충족 수요로 평가되는 안전성 개선이 가능하다는 점을 다수의 인비트로 실험을 통해 입증했고, 마우스 대상 동물모델에서 최소 효능용량을 크게 낮출 수 있기에 Therapeutic Index를 결정하는 분모에 해당하는 MED 값을 낮출 수 있다는 점도 확인했습니다
셋째. Therapeutic Index 계산식에서 분자에 해당하는 HNSTD의 경우 원숭이 모델 대상 실험을 통해 검증을 해야겠지만 이미 인비트로 검증을 통해 HNSTD 개선 가능성을 확인한 것도 중요합니다. 특히 원숭이 모델에서 높은 Therapeutic Index를 확인할 경우 글로벌 라이센싱이 가능해지기 때문에 저희 크로스포인트의 기업가치 역시 크게 증가할 것이어서 투자성공 가능성과 기대투자수익이 매우 높을 것이라는 점을 강조하고 싶습니다.
넷째, 다수의 국내외 기업들이 저희 스텔스바디 기술에 대한 높은 관심을 가지고 있다는 점을 확인했으며, 그 결과 1개 바이오텍과는 기술이전을 위한 물질이전 실험이 매우 성공적으로 진행되고 있기에 창업 3년 이내임에도 불구하고 라이센싱 실적을 달성할 수 있다는 점에서 초기투자의 위험을 크게 낮추었다는 점도 강조하고 싶습니다.
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