우리 몸에는 다양한 면역세포가 있다. 대식세포, B세포, 수지상세포, 호중구, 호산구 등 이름도 다양한 많은 면역세포가 있는데, 그중에서도 암세포를 직접 공격해 죽일 수 있는 세포는 T세포와 NK세포(자연살해세포, Natural Killer cell)가 대표적이다. 그래서 이들 T세포와 NK세포를 이용한 항암연구가 활발히 이뤄져왔다. 흔히 면역항암이라는 분야가 개척된 것이다.
그러나, 암 치료가 어려운 이유는 암세포가 여러 방식으로 자신에 대한 공격을 회피하기 때문이다. 암세포는 자신을 공격하는 T세포의 표면에 있는 특정 수용체(receptor)를 붙잡아서 공격을 중단시키며, NK세포 등 면역세포가 공격하기 힘들도록 암세포 주변의 환경을 조직한다. 종양미세환경(TME, Tumor Microenvironment)이라고 불리는 이 구조는 면역세포가 암세포에 접근하기 힘들게 만들고, 접근하더라도 그 활동성을 떨어뜨린다.
암세포의 방어전략을 돌파하기 위해 바이오 기업들은 면역세포의 유전자를 조작하여 강력한 살상력을 부여한 뒤 환자의 체내로 주입하는 방식을 채택하였다. 오늘 소개하는 ‘마루테라퓨틱스(MARU Therapeutics)’ 역시 면역세포를 유전자 편집하여 암과 싸우게 하는 바이오 스타트업이다. 서울대학교 수의과대학 강경선 교수가 2021년에 창업했는데, 당시 제자였던 현 권대기 대표가 공동창업자로 참여해 회사를 이끌고 있다.
암세포의 면역회피전략에 맞서 처음 채택된 기술은 T세포를 유전자 편집하는 것이었다. 환자의 T세포를 체외에서 조작한 뒤 환자의 몸속에 다시 집어넣어 암세포를 더 강하게 공격하도록 만든 것이다. 흔히 말하는 CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T cell)가 그것이다. 그러나 CAR-T는 나름의 성과에도 불구하고 극복해야 할 과제도 여실히 보여주었다.
먼저, CAR-T는 암 환자 중에서 6% 정도를 차지하는 혈액암에는 어느 정도 효과가 있지만, 나머지 94%정도의 고형암에는 큰 성과를 거두지 못하고 있다. 아울러 다른 사람의 T세포를 유전자 편집하여 미리 CAR-T를 만들어놓은 뒤 ‘선반에서 뽑아내듯이(off-the-shelf)’ 꺼내어 환자에게 투여하기가 어렵다. 이식된 T세포와 환자의 면역체계가 충돌하기 때문이다. 그래서 환자 자신의 T세포를 꺼내서 만들어야 하는데 이로 인해 한 번 투여하는데 수억 원의 비용이 든다. 아울러 항원(antigen)을 만나면 폭풍 증식하는 T세포의 특성 때문에 사이토카인 대량 방출로 인한 부작용도 크다.
이런 문제를 해결하기 위해 마루테라퓨틱스가 채택한 전략은 NK세포를 활용하는 것이다. 먼저 NK세포는 T세포에 비해 사이토카인 폭풍과 신경독성으로 인한 부작용이 매우 적다. 또한, NK세포는 T세포와 달리 공여자와 환자 사이에 면역 거부 반응이 적어서 치료제 개발에 유리하다는 장점이 있다. 즉, ‘off-the-shelf 전략’이 가능해져 경제적으로 항암제를 제조할 수 있는 것이다.
마루테라퓨틱스는 이러한 NK세포의 장점에 더해, 창업자들이 보유하고 있는 유도만능줄기세포(iPSC, induced Pluripotent Stem Cells) 기술을 결합시켜 강력한 CAR-NK세포를 만들어냈다. 먼저 공여자의 체세포로 유도만능줄기세포를 만들고, 이 줄기세포에 유전자를 제거하거나 삽입하여 원하는 CAR-NK세포를 만들고, 이를 대량으로 증식하여 필요할 때 환자에게 투여하는 기술을 개발한 것이다. 이 제품의 이름은 upCAR-iNK인데, up은 Universal Potent이고, i는 iPSC를 뜻한다.
마루테라퓨틱스는 현재 upCAR-iNK세포로 인간 교모세포종의 종양미세환경 혈관을 타깃한 암 치료제 파이프라인과 반려동물에서 빈번히 발생하는 B세포림프종을 치료하는 파이프라인 2개를 함께 개발하고 있다. 교모세포종에 대한 전략은 매우 독특한데 암세포를 직접 타깃하는 것이 아니라, 암세포 주변의 혈관을 둘러싸고 있는 ‘혈관주변세포(pericyte)’를 붕괴시켜 암세포에 영양공급을 차단하는 것이기 때문이다. 이는 마루테라퓨틱스의 upCAR-iNK가 특정 암종에 머물지 않는 보편적인 플랫폼으로서의 가능성이 있음을 의미한다.
권대기 대표는 “교모세포종에서 혈관주변세포(CD19+ pecyte) 타깃 방식의 항암제는 마루테라퓨틱스가 세계 최초이며 현재는 후보물질 단계다. 내년 비임상과 GMP생산을 위한 기술적 준비는 마쳤고, 향후 3년 이내에 임상진입을 목표로 하고 있다”고 설명했다. 그리고 이러한 과정에는 비용이 많이 들기 때문에 올해 시리즈A 투자유치를 진행하고 있다고도 덧붙였다.
권 대표는 현재 대세 기술로 자리잡은 항체 기술을 넘어 곧 유전자-세포 치료제 시대가 올 것이며, 그때는 이 분야에서 자신들의 기술이 빛을 발할 것이라고 자신감을 내비쳤다. 마루테라퓨틱스의 창업자들이 서울대학교 수의과대학의 교수-제자 관계로서 오랫동안 유도만능줄기세포와 유전자 편집 연구를 진행해왔고, 이를 바탕으로 NK세포를 강력히 변형시킨 upCAR-iNK세포를 만들었기 때문에 보일 수 있는 자신감일 것이다.
마루테라퓨틱스는 서울 동대문구 회기동에 위치한 서울바이오허브 입주기업으로서 여러 지원을 받고 있다. 권 대표는 “KIST, KAIST, 고등과학원 등 주변 기관과의 교류와 더불어, 투자 유치 등에서도 서울바이오허브의 진심이 느껴진다”며 감사의 마음을 표현했다.
마루테라퓨틱스는 자신들의 이름인 ‘마루(maru)’를 과거 한국의 한옥에서 흔히 볼 수 있던 마루에서 따왔다고 설명한다. 하지만 ‘산마루’라는 말에서도 알 수 있듯이 마루에는 ‘가장 높은 곳’이라는 의미도 담겨있다. 기자에게는 마루테라퓨틱스의 이름이 항암 분야에서 최고가 되겠다는 포부가 담긴 것으로 다가왔다. 과연 그들이 upCAR-iNK라는 첨단기술을 바탕으로 ‘항암 분야의 마루’가 될 수 있을지 그 미래가 궁금해진다.
마루테라퓨틱스가 해결하려는 문제점이 무엇입니까?
저희 팀이 해결하려는 문제는 기존 CAR-T 치료제의 대표적 문제점인 초고가의 가격과 생명을 위협하는 부작용 문제입니다. CAR-T 치료제는 환자 맞춤형으로서 회당 4-5억 원에 달해서 너무 고가입니다. 현재 건강보험 재정으로 99%의 치료비를 지원하고 있지만 지속가능하지 않습니다. 그리고 싸이토카인 폭풍이나 신경독성과 같은 부작용도 해결해야 합니다.
또한, 암환자의 94%가 고형암 환자인데, 혈액암에서만 CAR-T가 효능을 내는 문제점도 극복해야 합니다. 이를 극복하기 위해 다양한 요소기술을 융합한 유전자편집 유도만능줄기세포 (iPSC, induced Pluripotent Stem Cells)에서 유래한 자연살해세포 (NK cells: Natural Killer cells) 를 활용하고 있습니다.
어떤 방식으로 이 문제를 해결합니까?
저희의 주요기술은 체세포로 iPSC를 만드는 세포 리프로그래밍 기술, iPSC에서 유전자를 제거하거나 넣어주는 유전자편집기술, 유전자편집된 iPSC를 NK세포로 분화하는 세포분화기술입니다.
첫번째, CAR-T가 환자맞춤형이라서 고가의 치료제가 될 수 밖에 없는 문제는 iPSC에서 유전자편집을 통해 면역거부반응을 일으키는 유전자를 제거하여 해결하고자 합니다.
두번째, 항원을 만났을 때 클론성 증식을 하는 T세포의 고유한 특성 때문에 발생하는 싸이토카인 폭풍이나 신경독성과 같은 부작용은, T세포와 사촌지간이라 암세포는 공격할 수 있지만 T세포와는 세포의 특성이 달라 클론성 증식을 하지 않는 NK세포를 사용하여 해결하고자 합니다.
세번째, CAR-T가 고형암에 충분한 효능을 내지 못하는 것은 고형암 주변을 둘러싸고 있는 종양미세환경이 면역세포가 침투, 생존, 기능하기에 부적합한 환경이라 그렇습니다. 저희는 고형암의 중심부까지 힘들게 들어가지 않고, 고형암의 주변부에서 보급로 역할을 하는 혈관의 pericyte세포(혈관주변세포)를 타깃하여 암세포로 가는 보급로를 차단하는 전략을 사용하여 이를 해결하고자 합니다.
경쟁사 대비 우리의 경쟁력과 기술적인 장점이 무엇입니까?
유전자편집된 iPSC로 초기 임상을 진행하고 있는 경쟁사로는 미국의 페이트테라퓨틱스(Fate Therapeutics)와 센츄리테라퓨틱스(Century Therapeutics)가 있습니다. 이 회사들과 비교해서 공격적인 유전자편집을 통해 면역거부반응 회피는 물론 암세포로부터 물리적인 방해까지 받지 않도록 한 점이 컨셉에서 앞선 부분입니다.
또한, 동종 치료제를 개발하기 위해 세포에서 HLA 유전자를 제거하면 환자의 몸에서 이물질로 인식되어 선천면역세포의 공격을 받게 되는데 이를 막기 위해 저희 고유의 ‘Don’t eat me 유전자’를 발굴하여 저희의 upCAR플랫폼에 도입하였습니다. 참고로, upCAR 플랫폼은 universal potent Chimeric Antigen Receptor의 약어로 동종이면서 기능이 강화된 CAR를 발현하는 iPSC 플랫폼세포를 의미합니다.
그리고 현재까지 고형암인 교모세포종에 대한 치료제로 세포독성항암제와 신생혈관억제항암제 단 2종이 허가되어 있는데, 저희는 기존 신생혈관억제 항암제가 하지 못하는, 즉 진단 당시 형성되어 있는 암세포 주변의 혈관까지 제거할 수 있는 best-in-class 치료제를 개발하고 있습니다.
유전자편집 iPSC를 활용한 항암면역세포치료제 분야는 관련된 요소기술이 상당히 많고, 이를 제대로 구현하기가 어렵지만 저희는 in-house에서 관련된 모든 기술을 구현했습니다. 아직 전 세계적으로도 가장 앞선 기업이 초기임상을 진행하는 수준이기 때문에, 개인적인 의견으로는 최종 품목허가까지 누가 먼저 가는지가 가장 중요한 포인트 같습니다.
조심스럽게 말씀드리자면, 이 기술을 성공시키면 향후 iPSC 유래 항암면역세포치료제가 각광을 받는 시대가 왔을 때 100% 국산기술로 치료제 상용화가 가능한 것은 물론이고, 세계시장에서도 충분한 경쟁력이 있다고 보고 있습니다.
우리가 제공하는 제품/서비스는 무엇인가요? 현재 상태는?
동종으로 체내에 투여했을 때 면역거부반응과 이식편대숙주반응(GvHD)과 같은 불필요한 전쟁이 일어나지 않고, 암세포로부터 물리적인 방해도 받지 않으며, CAR를 통해 목표하는 암세포는 잘 탐지할 수 있는 upCAR-iNK세포를 개발하고 있습니다. 참고로, upCAR-iNK세포는 universal하면서 potent한 CAR를 발현하는 iPSC 유래 NK세포의 약어입니다.
upCAR-iNK세포로 인간 교모세포종의 종양미세환경 혈관주변세포를 타깃하여 치료하고자 하는 파이프라인과 반려동물에서 빈번히 발생하는 B세포림프종을 치료하고자 하는 파이프라인 2개를 함께 진행하고 있습니다. 인간 교모세포종 치료제는 희귀난치질환으로 2상 이후 조건부 품목허가가 가능하고, 반려동물 치료제는 1회 임상으로도 품목허가가 가능하여 빠른 상업화가 가능할 것으로 예상합니다.
현재는 후보물질 단계인데, 내년부터 비임상과 GMP생산을 들어가기 위한 기술적인 준비를 마쳤고, 향후 3년 이내에 임상진입을 목표로 하고 있습니다. 비임상과 GMP생산은 개발비용이 많이 들기 때문에 올해 시리즈A 투자유치를 적극적으로 진행하고 있습니다. 향후 4년 이내에 기술이전, 임상개시, 상장청구 등 가시적인 성과를 낼 수 있을 것으로 생각합니다.
타깃 시장 크기와 핵심 타깃 고객은 누구입니까?
교모세포종 치료제의 시장규모는 2023년 기준 전세계 31.1억 달러, 연평균 성장률 8.2%입니다. 10만 명당 1명 정도 발생하는 희귀난치질환이고, 5년 생존률 5% 미만으로 새로운 개념의 약물이 필요한 암종입니다. 반려동물 항암제 시장규모는 2024년 기준 전세계 4.48억 달러, 연평균성장률 9.9%입니다. 두 치료제 모두 연평균 성장률이 약 10% 정도로 급성장하고 있는 시장입니다.
저희의 새로운 upCAR플랫폼을 이용하여 인간 희귀난치질환 치료제와 동물의약품을 개발하면서 저희 플랫폼을 검증하는 것과 동시에 빠른 사업화도 추구하고 있습니다. upCAR 플랫폼을 이용한 치료제 개발은 임상을 거듭할수록 개발속도는 더 빨라지고, 약효는 더 강력해지고, 안전성은 더 높아질 것입니다.
마루테라퓨틱스의 비즈니스 모델은 무엇입니까?
첫번째, 다른 질환보다 빠른 사업화를 위해 임상2상에서 조건부 품목허가가 가능한 교모세포종 치료제와 1번의 임상시험으로 품목허가가 가능한 반려동물항암제를 개발하고 있습니다. 1회에 4-5억원에 달하는 CAR 치료제의 가격을 1/10 수준으로 낮춰서 많은 사람들이 쉽게 혜택을 볼 수 있도록 하려는게 저희의 큰 목표입니다.
두번째, 교모세포종 치료제는 2028-2029년 비임상단계에 라이선스 아웃을 목표하고 있습니다. 관련된 딜 규모를 참고해도 최소 수천억 원에서 조 단위 규모의 딜이 예상됩니다.
그 동안 우리 팀의 성과는 무엇입니까?
신약개발을 위해 필요한 요소기술인 세포리프로그래밍, 유전자편집, 세포분화 기술을 in-house에서 구현하였습니다. 기술 셋팅 과정 중 10여건 이상의 특허출원을 했고, 일부는 등록도 되었습니다. 관련한 연구결과를 IF 5점 이상의 저널에 2편 출판도 하였습니다.
또 과기부, 중기부, 서울시로부터 iPSC 유래 치료제 관련 정부연구비도 수주하였습니다. 숫자로 표현되는 매출 성과는 라이선스 아웃이나 품목허가를 통해 내려고 하며, 약 4년 정도 후에 충분히 가능할 것으로 생각합니다.
마루테라퓨틱스 팀의 경쟁력은?
창업자는 서울대학교 수의과대학 강경선 교수입니다. 현 대표인 권대기 CEO는 강경선 교수의 제자로서 공동창업자입니다. 줄기세포 연구를 20년 이상 해왔기 때문에 iPSC를 제작하고, 배양하고, 유전자를 편집하고, 분화하는 과정이 익숙하고 수월하다는게 큰 자산이라고 생각합니다. 마루테라퓨틱스 팀은 작은 규모에 비해 상당히 많은 연구를 할 수 있다는 점에서 홍릉 강소특구에 위치한 서울바이오허브에 매우 어울리는 강소기업이라고 할 수 있습니다.
참고로, 팀 결성 계기는 원래 다른 감염성 질환에 대한 iPSC 유래 환자맞춤형 세포-유전자치료제 (CGT, Cell and Gene Therapy)를 연구하고 있었는데, CAR-T 치료제인 킴리아 승인을 계기로 사업성이 있는 off-the-shelf 항암 면역세포치료제로 방향을 선회하게 되었습니다. 두 프로젝트 진행에 필요한 기술이 서로 겹치는게 많아서 크게 어려움은 없었습니다.
서울바이오허브 프로그램이 회사 성장에 어떤 도움을 주었나요?
작년 10월말에 서울바이오허브에서 입주기업을 모집한다고 해서 견학을 처음 왔었는데 정말 마음에 들어서 열심히 준비를 해서 글로벌센터에 입주하게 되었습니다. 주변에 KIST, KAIST, 고등과학원 등 굴지의 연구기관이 많아서 그런지 고유의 아카데믹한 분위기가 있는데 그게 저희하고 잘 맞습니다. 서울바이오허브에 오면 마음이 편안해지는게 느껴집니다.
그리고 투자가 늘 고민인데, 서울바이오허브 지원부서 분들께서 진심으로 도움을 주려고 하시는게 느껴집니다. 어려운 시절이지만 여러분들의 도움으로 잘 이겨내서 큰 성과를 내도록 하겠습니다.
우리가 투자를 받아야 하는 이유 3가지!
현재 항체치료제가 대세가 된 것처럼, 세포 유전자 치료제(CGT)가 메인이 되는 시대가 올 거라고 믿습니다. CD19를 타깃하는 킴리아가 나오기 전에도 CD19 항체는 있었는데, 킴리아가 블록버스터 치료제가 된 이유는 세포가 내는 강력한 효능을 항체가 따라오지 못하기 때문입니다.
CGT가 메인이 되는 시대에 기회를 잡으려면 미리 준비를 해놔야 합니다. 마루테라퓨틱스는 이미 난이도 높은 요소기술을 셋팅하는 초기작업을 완료했습니다. 궤도에 올라있는 마루테라퓨틱스에 투자를 통해 upCAR-iNK세포가 임상단계에 진입하여 약물이 출시된다면 선견지명을 가지고 투자하신 투자자분들께도 상당한 수준의 보상이 따라올 것이라고 생각합니다.
또한, 기술이 국산화되어 있어야 해외기업에게 큰 돈을 내고 치료제를 구입하는 일을 방지할 수 있습니다. 기술 국산화를 통해 국가적으로도 건강보험 재정의 건전성을 유지하는데 큰 기여를 할 수 있다고 생각합니다.
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